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      Cancer Cell | 實現小兒神經髓母細胞瘤早期診療——LcGWS檢測腦脊液cfDNA
      2021/12/10 10:02:19

       1947年,Mandel和Metais首次報道了外周血中存在游離DNA(Cell-free DNA, cfDNA)。正常生理狀態下,血液中的cfDNA主要來源于白細胞的壞死和凋亡;在某些疾病和特殊狀態下,如組織損傷、癌癥和炎癥反應等,細胞內的DNA片段也會被釋放到各種體液中(血漿、腦脊液、尿液等)成為cfDNA。在癌癥早期,當患者還未表現出明顯的臨床癥狀時,細胞內DNA狀態就已經發生變化,這些DNA被釋放到體液中,使得體液cfDNA中包含了與癌癥相關的重要信息。通過對這些信息進行提取和處理,可對癌癥進行非侵入式診斷,實現癌癥的早期診療,因此,cfDNA檢測是目前市場上最常見的液體活檢形式。 髓母細胞瘤(Medulloblastoma,MB)是一種惡性的兒童胚胎中樞神經系統腫瘤,具有沿軟腦膜轉移的傾向。根據基因組特征可分為4個亞群:WNT、SHH、 Group 3和Group 4。手術切除結合放化療是目前治療MB的首選治療方案(可治療約70%的病人),術后的標本則作為診斷和腫瘤特征分析的證據。MB能夠隨著時間的推移而發展,約1/3患有MB的兒童最終都是死于該疾病,存活下來的患者也需要長期忍受由于治療而產生的毒性。目前,除了磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)和腦脊液(Cerebrospinal fluid, CSF)細胞學檢測,還沒有可靠的分子生物標志物來反應MB的進展情況。因此,通過縱向樣本開發強大的、微創的、臨床可操作的生物標志物是非常必要的。 研究顯示,在 CNS 惡性腫瘤患者中,CSF來源的cfDNA比從血漿中分離出來的cfDNA具有更大的效用【1-2】。MB基因組幾乎沒有熱點驅動突變,而是以普遍的染色體拷貝數變異(Copy number variations, CNVs)為特征,因此限制了cfDNA 突變分析在MB中的通用性【2-3】。 近日,來自美國St. Jude兒童研究醫院的Paul A. Northcott團隊在Cancer Cell雜志在線發表了題為Serial assessment of measurable residual disease in medulloblastoma liquid biopsies的文章。研究人員利用MB中染色體不穩定性的特點,通過低深度全基因組測序(Low-coverage whole-genome sequencing, Lc-WGS)對來自123名MB患者的476例CSF來源的cfDNA樣本進行分析,鑒定了可作為可測量殘留病變(Measurable Residual Disease, MRD)標志物的CNVs,闡釋了cfDNA檢測的疾病預測價值和診斷價值。 本研究共收集了來自123名MB患者的共476例CSF樣本,提取cfDNA進行低深度全基因組測序(lcWGS),并進行后續分析(圖1)。首先,作者評估了cfDNA來源的CNVs作為MRD標志物的效用。數據顯示,在67例樣本(67/105)中檢測到了MRD;相反,7例非腫瘤CSF樣本中都沒有檢測到cfDNA來源的CNVs,即MRD陰性。MRD陽性CSF樣本與相應的原發性腫瘤之間的CNVs檢測譜高度一致。MRD檢測與疾病的轉移狀態、分子亞群和腫瘤位置顯著相關,與年齡、性別、切除范圍、細胞學檢查結果以及切除和腦脊液取樣之間的時間無關。值得注意的是,無論相應的腦脊液細胞學結果如何,MRD在高危疾病患者中的陽性率相似:91例腦脊液細胞學陰性的樣本中有56例樣本的MRD呈陽性。 圖1. 樣品收集及檢測流程圖 隨后,作者探究了連續MRD檢測與疾病復發之間的關系。在30/77(39%)例放療后、21/75(28%)例化療中及20/68(34%)例治療結束的患者中檢測到MRD。出現疾病復發的患者在治療期間的MRD持續率明顯高于沒有復發的患者。在MRI顯示病情完全緩解的32例病人中,有16例病人在復發前3個月時就檢測到了MRD,此時影像學或細胞學異常還不能檢測到。在所有持續接受放化療或細胞學有差異的12例病人的CSF樣本(n=27)中均檢測到了MRD。24/25例患者在病情發展的3個月內采集的腦脊液標本中MRD呈陽性;在病情沒有進展的患者中,193/209(92%)例CSF樣本都是MRD陰性。 那么,連續檢測MRD在臨床上有何價值?作者發現,那些放化療后、治療期間或已經結束治療的病人中,MRD陽性病人的無進展生存期(progression-free survival, PFS)比MRD陰性的病人差很多。與治療結束時MRI和腦脊液細胞學檢查的標準評價進行比較,同時進行的MRD檢測對于病人分類更有效,其對殘留病變的靈敏度也更高(64% vs. 24%)。在治療結束的病人中,12/20(60%)MRD-陽性的病人的MRI/細胞學檢查正常,但后期其中的10位病人的病情都有所進展;其余兩例病人MRI正常其MRD也呈陽性。在高風險患者中,治療結束時的MRD與PFS有顯著關系。作為一個隨時間變化的變量,隨訪期間MRD檢測與PFS顯著相關。 接下來,作者對疾病復發中的腫瘤相關分子圖譜進行了分析。為了同時在早期和疾病進展期檢測漸進性疾。≒rogressive disease, PD)和MRD陽性患者的CSF,作者比較了從患者匹配的CSF樣本中提取的CNVs譜,發現了染色體非整倍性,提示12/15(80%)例患者存在克隆選擇或進化。cfDNA 分析可以更早地檢測出那些在疾病復發時占主導地位的腫瘤克隆。在研究過程中,作者也注意到了原位腫瘤與cfDNA中檢測到的CNVs不一致的情況。例如,患者sj024被診斷為Group4髓母細胞瘤,隨后又出現轉移性骨骼復發。然而與相應的原位腫瘤CNV檢測結果相比,患者的cfDNA來源的CNVs譜更符合復發腫瘤特性,提示患者的CSF樣本中包含了具有侵略性的亞克隆,可以驅動疾病的進展。 最后,作者進一步評估了基于 lcWGS 的 cfDNA 分析在其他兒童腦腫瘤中的適用性。通過對17名非髓母細胞瘤患者進行分析,發現所有患者在其相應的原發腫瘤中都存在染色體和/或局灶性CNVs;趌cWGS分析CSF來源cfDNA顯示,13例(76%)樣本呈MRD陽性,包括3例轉移樣本。此外,作者還觀察了與臨床過程相呼應的cfDNA樣本的分子反應,其與MB中的發現類似。 綜上所述,該研究利用從MB和其他CNS腫瘤患者收集的腦脊液樣本的大型縱向隊列,首次有效地、系統地論證了CSF來源的cfDNA譜在兒童CNS癌癥中檢測MRD的臨床效用(圖2)。雖然液體活檢的種類和方式非常豐富,但作者認為使用lcWGS檢測CSF來源的cfDNA中的腫瘤相關CNVs非常適合于MB:(1)MB切除后患者腦脊液或血漿中cfDNA的含量明顯低于其他腦腫瘤患者【4-5】,這種低于毫微克的產物,若采用其他檢測方法(如表觀遺傳組和突變分析)是極具挑戰的,但對lcWGS已經足夠;(2)染色體CNVs在兒童MB中幾乎無處不在,捕獲CNVs無需使用定制探針來靶向不同的突變驅動基因,適用于缺乏已知驅動基因突變的MB樣本。該研究支持將前瞻性cfDNA評估納入MB臨床試驗,以進行進一步的研究和技術改進,最終實現根據MRD反應進行個性化治療。

       
         
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